华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所    

 陈孝平 陈知水

    陈孝平教授,现任华中科技大学同济医学院外科学系

主任、教授、博士生导师。1996年获“赛克勒中国医师

年度奖”。1997年获首届吴孟超肝胆外科基金奖。其技术

成果先后获中华医学会奖一等奖、国家科技进步二等奖。他在

国内外杂志上发表论文200余篇。

   

     自1963年Thomas Starzl开展首例肝移植后,迄今全球

已有超过12万人接受了肝移植手术,肝移植1年和5年生存率分

别达80%和70%,临床肝移植的水平已成为衡量一个国家和地区

医疗水平的重要标志之一。下面就2006年临床肝移植的现况

作简要介绍,并对将来临床肝移植作一展望。

    一、在肝移植适应证的把握上变得更为理性

     肝移植的最终目的是延长患者生命,改善其生活质量。

目前人们普遍认为用其他方法无法治愈,预期寿命短于1年

的各种急慢性肝病患者,均是肝移植的适应证。成人肝移植

中最常见的适应证,在西方是慢性丙型肝炎和酒精性肝硬化,

在亚洲则以乙型肝炎肝硬化最多见。小儿肝移植最常见的

应证是胆道闭锁。过去的几年中,具有争议的肝移植适应证

主要是3种复发性疾病:原发性肝癌、酒精性肝硬化和慢性乙

型肝炎。

     1. 原发性肝癌

 肝癌作为肝移植的适应证一直存在许多争议。早期的肝

移植几乎都是肝癌病人, 肝移植治疗肝癌的总体疗效让

人沮丧,患者5年生存率低于20%。由于供肝的日益紧缺,

肝癌患者是否是肝移植的适应证近年存在较大争议。目前

欧洲各个国家对肝癌患者适应证把握更为严格,美国、欧洲、

加拿大及澳大利亚因肝癌行肝移植的仅占3%~8%。

     目前国际上通常以米兰标准作为选择肝癌患者行肝移植的

标准:①单个肿瘤直径≤5 cm; ②多发肿瘤不超过 3 个, 每个

直径≤3 cm; ③无血管浸润; ④无肝外转移病灶。有报道显示,

符合该标准的病例3年生存率高于80%,而超过该标准的病例3年

生存率低于50%。越来越多的证据表明,符合米兰标准的肝癌肝

移植术后无瘤生存率明显高于肝切除,常可获得与良性肝病肝移植

同样满意的术后生存率和生活质量。其他还有器官共享联合网络

(UNOS)的Pittsburgh标准、UCFS标准及日本京都大学标准等

,均对肝癌肝移植的标准有指导意义。但实际工作中各个移植中

心很难完全按照某一固定的标准选择患者,肝癌肿瘤的大小、

数目、血管和淋巴结侵犯、肝外转移、肿瘤的组织分化程度、

移植技术等均会影响肝移植预后。如果拘泥于某个规范的肝

癌肝移植适应证的标准,可能会使一些患者失去肝移植治疗机会。

     我国是肝癌大国,每年有超过10万患者死于肝癌,原发性

肝癌 全球每年新发病例的一半以上在我国。如果严格按照米兰

标准,许多肝癌病人将丧失治疗机会,所以我国肝癌肝移植的适应

证相对要宽一些。肝癌肝移植不仅局限于早期肝癌,许多无远处

转移的进展期肝癌亦成为肝移植的适应证。

     2005年度中国肝移植注册数据显示, 有49%的供肝移植

给了肿瘤病人。但目前在我国肝癌肝移植尚未制定出统一的

适合我国国情的移植标准,许多大的移植中心根据各自的经验,

因地制宜,在米兰标准的基础上适当扩大适应证,以期最大限度的

将肝癌患者纳入移植患者的群体中,取得了不俗的成绩。我中

心10余年来共施行了500余例肝移植, 其中肝癌患者约占48%,

 我们按肿瘤的大小、数量和侵犯范围将肝癌分为三期: Ⅰ期(早

期):单发肿瘤≤5 cm, 伴明显的肝硬化; Ⅱ期(中期):肿瘤>5 cm

或多个, 局限于肝内, 无门静脉癌栓; Ⅲ期(晚期):有门静脉癌栓

或远处转移。

     我们的经验是,Ⅰ期肝癌患者肝移植术后有良好的生存率

和肿瘤根治率, 应视为肝移植的绝对适应证; Ⅱ期肝癌患者肝

移植后配合化疗, 常可以明显延长患者的寿命, 改善生活质量,

部分患者还可获得较长时间的存活,可被列为肝移植的相对适应

证; Ⅲ期肝癌患者肝移植的效果差,是肝移植的禁忌证,不宜提倡。

     2. 酒精性肝硬化 欧美国家酒精性肝硬化很常见,我国此类

病例近年有明显增长的趋势。由于移植后患者重新酗酒,最初酒精

性肝硬化肝移植效果较差。后来一些移植中心成立包括精神科在内

的多学科组织来预测患者对长期禁酒的依从性,从而作为选择受者的

标准。这些中心报道酒精性肝硬化肝移植的长期生存率与其他类型

肝硬化相比并无差异。虽然越来越多的移植学家已经认可酒精性肝硬

化应行肝移植,但在行肝移植的选择标准上仍存在争议。目前各大移植

中心通常在移植前要求患者戒酒一段时间,选择那些低度危险,即戒酒超

过6个月,经预测可长期禁酒,依从性良好的患者行肝移植。

     3.慢性乙型肝炎 近几年发展最为迅速。由于最初不能很好的解决移

植后受者乙肝复发的问题,患者移植术后生存率很低。 乙肝终末期肝病患

者肝移植术后,在没有预防措施的情况下,乙肝复发率极高。据文献报道,

术前HBsAg(+)者肝移植术后乙肝复发率高达70% ~80% ,复发后1年

实际生存率仅为68% , 3年生存率为44% , 5年生存率为17%。能否为

乙肝病毒(HBV)表面抗原阳性的病人行肝移植曾是一个有争议的问题。但

随着近年来抗病毒治疗的进步,肝移植术后乙肝复发率被大大降低,肝移植

已成为慢性乙肝肝硬化失代偿期首选的治疗方法。目前公认的预防肝移植后

乙肝复发最有效的方法,是肝移植术后高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合拉米

夫定。目前,欧洲的多数治疗中心使用HBIG治疗时,其剂量以能维持患者体

内抗HBs的最低滴度水平> 100 μ /L 为准。Ciccorossi等报告,联合应用拉米

夫定与大剂量HBIG,可使肝移植后乙肝复发率减少到13.4% 。Angus等使用

肌注HBIG +拉米夫定预防疗法使肝移植术后乙肝的复发率维持在3%。

    二、新的肝移植术式进一步发展

     由于供肝的日益短缺,供肝匮乏已成为制约肝移植进一步发展的世界性

难题,移植学家不得不进一步开展新的移植术式以拓展供肝。其中活体肝移、

植(LDLT)由于具有亲属间组织配型好,供肝冷热缺血时间短等优点,近年发展

最为迅速。

     自从澳大利亚Strong 医师于1989 年成功开展第一例活体肝移植以来

LDLT 在世界各地得到了普遍的接受和积极的开展,尤其在亚洲主要的肝移植

中心。据日本、韩国、台湾地区和香港地区5个中心报告,在过去12年间共施

行LDLT 1508例,其中日本京都大学达1100例,患者1年和5年生存率分别是

90%和85%。早期的LDLT是成人供体供肝给小儿患者,后来日本的Makuuchi

等于1993 年成功地施行了首例成人间左叶LDLT。早期LDLT采用的是左半肝移

植物,左半肝可以满足小儿受者肝功能的需要,但在成人受者中由于左半肝体积偏小

,不足以满足成人受者肝功能的需要,术后并发症较多。1996 年,日本学者和香港大

学玛丽医院施行了世界上首例成人间活体右半肝肝移植获得成功。从1998年

开始,肝右叶成为成人活体肝移植的标准移植物。成人右半肝移植最主要的问

题是如何保证供者的安全及受者移植物的功能。供体的安全应为活体肝移植

先考虑的最重要的问题。左叶供肝供者承担的风险较小,临床鲜有报道供者

死亡的病例。而右叶供肝风险较大,早期资料显示右叶活体肝移植供者的死亡

率为0.3%,最主要的死亡原因是大范围右肝叶切除后发生肝功能衰竭。

近年随着外科技术的进步,死亡率有所降低,但仍时有供体死亡的个例报道。

采用成人右叶肝移植目前已有共识:移植物和受体的体重比最好在0.8%~1.0%。

如果采用体积计算,供体右叶肝脏占受体预测标准肝脏体积(ESLM) 比应该

在40%以上。右半肝移植是否保留肝中静脉一直存在较多争议,目前很多移

植中心采用不包括肝中静脉的右半肝作为供体,主要是基于供体安全性的考虑,

但缺乏肝中静脉的右半肝移植物往往存在不同程度的静脉回流障碍,且易导致

严重的小肝综合征。胆道重建被认为是LDLT手术的最难点,目前比较一致的意见

是:如果供肝只有一根右肝管,则将右肝管与受体肝总管或者右肝管行端端吻合;

如果有多根肝管分支,则在行胆管- 胆管端端吻合的基础上将其余胆管与近端

空肠行Roux - Y吻合。

    三、对移植肝肝病复发的预防更为重视

     进入21世纪以来,作为治疗终末期肝病最有效方法的肝移植得到了蓬勃

的发展,与此同时,供肝短缺问题也更为突出。严峻的现实促使移植学家在选

择受体方面更为谨慎,更为重视移植肝肝病的复发,以期提高受者长期生存率

,更好的利用宝贵的供肝资源。移植肝肝病复发主要指病毒性肝炎和肝癌复

发,它们是目前影响移植肝长期存活的主要问题,已经引起广大移植学家们的

高度重视和深入研究。

     移植肝肝炎包括HBV和丙型肝炎病毒(HCV)复发问题 移植肝肝炎

的复发在国外主要是丙型肝炎。肝移植后若丙肝复发,则大约有25%~33%

的患者在5年内发生肝硬化。如何预防肝移植术后丙肝复发的问题已引

起越来越多的移植学家的重视。潜伏在受者体内的HCV是丙肝复发的主要

原因,目前尚无特异性的抗HCV免疫球蛋白,因此多数学者主张术前即开始

抗HCV治疗。临床已证实肝移植受者术前使用干扰素和利巴韦林(ribavirin)

可将HCV-RNA降至较低水平,甚至转阴。有报道显示,HCV-RNA载量低者,

移植术后生存率高。如果抗病毒治疗成功,患者可获得所谓的“持续病毒应答

反应(SVR)”,而研究显示,丙肝肝硬化经干扰素和利巴韦林治疗后取得SVR者,

肝移植术后无一例发生丙肝复发。我国主要是乙型肝炎,与丙肝不同,临床上

已广泛使用特异性抗HBV免疫球蛋白。目前公认的预防乙肝复发有效的方法

是,术后使用高效价HBIG联合拉米夫定。另外国内有研究者认识到,减少免疫

抑制剂用量或尽早激素减量甚至撤除,可预防肝炎在移植肝中复发。

     移植肝肝癌的复发问题 近几年来,原发性肝癌的治疗方案发生了很大变

化,肝移植为肝癌患者提供了一种治愈的可能,越来越多的肝癌患者乐于接受肝

移植,尤其是早期肝癌合并肝硬化的患者。但移植术后肝癌复发问题一直困

扰着移植学家,肝癌患者肝移植术后化疗能否延长生存期目前尚无定论, 目

前多数移植中心都主张对那些高危病人(如血管侵犯)行术后化疗。最近美国

加州大学(UCLA)移植中心研究提示,化疗可改善丙肝相关肝癌肝移植后的生存率。

肝癌肝移植患者免疫抑制剂的应用问题也是一个一直有争议的问题。

目前普遍被接受的观点是,移植术后适当减少免疫抑制剂的用量和缩短

激素类药物的使用时间。对近两年在我中心因原发性肝癌行肝移植的

患者进行统计分析显示,肝癌患者肝移植术后3个月内撤离激素是安全的,

并不增加排斥反应的发生率,还可明显降低肿瘤复发率,提高患者的长期生存率。

    四、临床肝移植的展望

     21世纪的医学是器官移植、微创手术、基因治疗的时代。器官移植

是20世纪末迅猛发展起来的新兴学科,被称为21世纪的“医学之巅”。

目前肝移植技术业已成熟,但供体器官的极度短缺是限制其进一步发展的最

大瓶颈,如何更好的拓展肝源是目前研究的焦点。成人活体肝移植对解决目前

供肝匮乏的矛盾具有重要意义,活体肝移植仍是一个年轻的术式,外科技术仍

需进一步改进,以在保障供者安全的前提下,更好的减少受体近期和远期的并发症。

     异种移植物是目前研究的热点,克隆器官和肝细胞移植也是未来发展的

方向,它们都为解决供器官短缺问题带来了希望。在即将到来的基因治疗时

代,肝移植的前景是乐观的。

     另外临床实践中应重视免疫抑制方案的个体化,根据个体不同的情况

随时调整免疫抑制方案,避免在所有患者中依据某固定统一的模式,实行

“一刀切”的方案。全身免疫抑制剂的应用又带来了一系列相关的副作用,

如何进一步开发新一代的免疫抑制剂,在有效抑制免疫排斥的同时,将机体

全身免疫功能的抑制控制在安全范围,减少药物相关不良反应,是肝移植今

后努力的方向之一。总之,目前在供器官严重短缺的不利形势下,不应该再

单纯地追求移植数量,更为重要的是重视移植质量,以取得最大的效益。